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高效、可放大的酰胺合成:通过贝叶斯优化实现连续流中甲酯的直接氨解

2026/1/20
药物

酰胺键是中成药电子层中最喜欢见的框架之四,约66%的获选中成药中内含此框架。传统的组成方案平常依赖症高的缩合采血管,电子层金钱性很差,后加工步数复杂的,且诞生许多药剂学废物物。反响耗时平常必须要数一小时甚至于数天,拖动时传质冷却束缚严重。特别是在在特级酰胺的组成中,氨源的操作步骤会有操作步骤危险 高、易会导致溶解副反响等大问题。

传统合成痛点

传统合成


1、成本高且不环保

常操作DCC、HATU等缩合免疫试剂,废品物多,社会可靠性和大环境友爱性不佳

2、氨源使用受限

气态氨工作有危险,水液体氨易造成 油脂水解

3、反应效率低

无促使必备条件下化学反应极慢,常需1-3天

4、放大生产困难

停顿釜式放小时比调与热传导速度走低,安全防护危害性增长

连续流工艺:精准、高效、可放大的解决方案

连续流合成

针对以上问题,近期发表于《Reaction Chemistry & Engineering》的一项研究,提出了一种无需外加催化剂、高效且绿色的连续流合成新策略,将反应时间从数天缩短至30分钟,并借助贝叶斯优化算法自动寻找最优反应条件。

该方案采用定制的高压高温连续流反应器(最高200℃、50 bar),具有以下特点:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

沈氏节能微反应器

该设计方案按照来样加工的直流高压气温间断流生理管式反应器(最多200℃、50 bar),具备有之下特别:
可处理悬浮液,避免堵塞;
系统密闭且无“顶空”,提高了气态反应物(如氨气)的溶解与利用效率;
参数精确控制、反应条件均一,安全性高,易于直接放大。

连续流合成方案

研究方案进一大步综合贝叶斯SEOjava算法实行條件淘汰,仅经过14组实验性,便在温、时光、氨当量等多维技术指标中确立了最好的女子组合。在139℃、20当量氨、留时光3020分钟的條件下,吡啶甲酸甲酯与甲醇氨的酰胺化发应转成率达98%,核磁劳动生产率70%,且无比较突出副终产物。

优化结果

效果验证:广泛的底物适用性


为考擦该机制的共通性,实验团队协作对17种含杂环的甲酯底物实现了各种测试,包含吡啶、嘧啶、吡嗪、噻吩等多见药性团。結果意味着,往往底物在非最好的具体條件下就好换取中低档至出色的的成品率。部份底物在重复流具体條件下的成品率比较突出低于中国传统提前批次加工制作工艺 。

底物普适性

连续流 vs 传统釜式工艺

工艺对比

对比一下于过去的分解相对路径,本方案范文存在如下优势可言:

绿色的高质量:不要再加催化反應的作用剂或缩合化学制剂,从根源以减少丢弃物;运行甲醇氨对于氮源,以免电离副反應。
过程中 淬炼:温度过高高电压条件大面积的加快和提升反應,将需时从数天就缩短至分级。
安全卫生人工把控好:模式密闭式,无气相色谱拒载,工作温度与气压把控好精确度高,越来越好触及危险性实验试剂或低压前提的表现。
便于缩放:凭借“数增缩放”提高测试室与制造必要条件相同,战胜间歇式缩放的传质导热关键问题,推动低概率数量化制造。

该的研究运用了接连流新技术与贝叶斯自动化系统优化相紧密联系在艺发展中的前景,为高速 、绿化的酰胺组成具备了新方式 ,也为含有敏锐官能团底物的高质量、比较稳定流量转化救亡图存了新方法。

沈氏节能微连续流撬装系统

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参考文献:React. Chem. Eng, 2025, *10*, 1887–1896
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